Hacia el año 302 Galerio, pagano devoto, presionó a Diocleciano para empezar una persecución general contra los cristianos, tras consultar al oráculo de Apolo (ángel caído).
Hay historiadores que describen esta persecución como «la más grande y la última», «la más violenta», y hasta dicen que fue «nada menos que el exterminio del nombre de cristiano».
La persecución de Diocleciano, también llamada «Gran Persecución», fue la última y quizá más sangrienta persecución a los cristianos en el Imperio romano. En 303, la tetrarquía formada por los augusti Diocleciano y Maximiano y los césares Galerio y Constancio emitió una serie de edictos que abolían los derechos legales de los cristianos y exigían a la vez que cumplieran con las prácticas religiosas tradicionales. Edictos posteriores se enfocaron en el clero y demandaban sacrificios universales, ordenando a todos los habitantes realizar sacrificios a los dioses.
Los diez mil mártires de monte Ararat fueron los soldados romanos que, dirigidos por San Acacio, se convirtieron al cristianismo y fueron crucificados en el Monte Ararat en Armenia por orden del emperador romano Diocleciano, no hay consenso si ocurrió en Nicomedia o Ararat.
Cosme y Damián († 303) fueron dos hermanos médicos cristianos, célebres por su habilidad en el ejercicio de su profesión. Los dos hermanos fueron torturados, quemados vivos y, como sobrevivieron, fueron decapitados por orden de Diocleciano hacia el año 300 d. C. Uno de sus milagros más conocidos fue el trasplante de una pierna a un enfermo, la pierna de un criado negro muerto poco antes. Este prodigio no ha sido posible de replicar aun por la ciencia, lo que demuestra que el don de sabiduria viene de Dios y si el medico es santo hace prodigios.
Erasmo de Formia († 303).
Román de Antioquía († c. 303).
Víctor de Marsella († 303 o 304).
Eulalia de Mérida († 304).
Marcelino († 304).
Pancracio († 304).
Vicente de Zaragoza († c. 304).
Pantaleón († 305).
Inés de Roma († 305).
Dorotea († 311).
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